De flesta antibiotika som finns på marknaden idag kommer från 80-talet, den så kallade gyllene åldern för antibiotikaterapi. Vi upplever just nu en enorm disproportion mellan efterfrågan på nya läkemedel och tillgången på dem. Samtidigt, enligt WHO, har post-antibiotika-eran precis börjat. Vi pratar med prof. dr hab. med. Waleria Hryniewicz.

  1. Varje år orsakar infektioner med bakterier som är resistenta mot antibiotika ca. 700 tusen. dödsfall över hela världen
  2. "Otillbörlig och överdriven användning av antibiotika innebar att andelen resistenta stammar gradvis ökade och fick en lavinartad karaktär sedan slutet av förra seklet" – säger professor Waleria Hryniewicz
  3. Svenska forskare av bakterier av stor betydelse vid mänskliga infektioner, som Pseudomonas aeruginosa och Salmonella enterica, har nyligen upptäckt den så kallade gar-genen, som bestämmer resistens mot en av de nyaste antibiotika – plasomycin
  4. Enligt prof. Hryniewicz i Polen är det allvarligaste problemet inom området infektionsmedicin Karbapenemas av NewDelhi-typ (NDM) samt KPC och OXA-48

Monika Zieleniewska, Medonet: Det ser ut som att vi tävlar mot bakterier. Å ena sidan introducerar vi en ny generation antibiotika med ett allt bredare verkningsspektrum, och å andra sidan blir fler och fler mikroorganismer resistenta mot dem...

Prof. Waleria Hryniewicz: Tyvärr är detta lopp vunnet av bakterier, vilket kan innebära början på en post-antibiotisk era för medicin. Termen användes första gången i "Report on Antibiotic Resistance" publicerad av WHO 2014. Dokumentet understryker att nu kan även milda infektioner vara dödliga och det är inte en apokalyptisk fantasi, utan en verklig bild.

Bara i Europeiska unionen fanns det 2015 jobb av 33. dödsfall på grund av infektioner med multiresistenta mikroorganismer för vilka ingen effektiv behandling fanns tillgänglig. I Polen har antalet sådana fall uppskattats till cirka 2200. Det amerikanska centret för infektionsförebyggande och kontroll (CDC) i Atlanta rapporterade dock nyligen att i USA på grund av liknande infektioner var 15:e minut. patienten dör. Enligt uppskattningarna av författarna till rapporten som utarbetats av teamet av den framstående brittiska ekonomen J. O'Neill, orsakar antibiotikaresistenta infektioner varje år i världen ca. 700 tusen. dödsfall.

  1. Läs också: Antibiotikan slutar fungera. Kommer det inte finnas några droger mot superbugs snart?

Hur förklarar forskarna antibiotikakrisen?

Rikdomen hos denna grupp droger minskade vår vaksamhet. I de flesta fall isolerades resistenta stammar med introduktionen av ett nytt antibiotikum, men detta fenomen var initialt marginellt. Men det innebar att mikroberna visste hur de skulle försvara sig. På grund av den felaktiga och överdrivna användningen av antibiotika, ökade andelen resistenta stammar gradvis och fick en lavinliknande karaktär sedan slutet av förra seklet.. Samtidigt introducerades nya antibiotika sporadiskt, så det fanns en enorm disproportion mellan efterfrågan, det vill säga efterfrågan på nya läkemedel, och deras utbud. Om lämpliga åtgärder inte vidtas omedelbart, kan globala dödsfall på grund av antibiotikaresistens stiga till så mycket som 2050 miljoner per år med 10.

Varför är överanvändning av antibiotika skadligt?

Vi måste hantera denna fråga i minst tre aspekter. Den första är direkt relaterad till effekten av ett antibiotikum på människor. Kom ihåg att alla läkemedel kan orsaka biverkningar. De kan vara lindriga, t ex illamående, må sämre, men de kan också ge livshotande reaktioner som anafylaktisk chock, akuta leverskador eller hjärtproblem.

Dessutom stör antibiotikan vår naturliga bakterieflora, som genom att skydda den biologiska balansen förhindrar överdriven förökning av skadliga mikroorganismer (t.ex. Clostridioides difficile, svampar), inklusive de som är resistenta mot antibiotika.

Den tredje negativa effekten av att ta antibiotika är genereringen av resistens bland vår så kallade normala, vänliga flora som kan överföra den till bakterier som kan orsaka allvarliga infektioner. Vi vet att pneumokockresistens mot penicillin – en viktig orsak till mänskliga infektioner – kom från orala streptokocker, som är gemensam för oss alla utan att skada oss. Å andra sidan utgör infektion med resistent pneumokocksjukdom ett allvarligt terapeutiskt och epidemiologiskt problem. Det finns många exempel på interspecifik överföring av resistensgener, och ju mer antibiotika vi använder desto effektivare är denna process.

  1. Läs också: Vanligt använda antibiotika kan orsaka hjärtproblem

Hur utvecklar bakterier resistens mot vanliga antibiotika, och hur stort hot utgör detta för oss?

Mekanismerna för antibiotikaresistens i naturen har funnits i århundraden, även innan de upptäcktes för medicin. Mikroorganismer som producerar antibiotika måste försvara sig mot sina effekter och för att inte dö av sin egen produkt har de resistensgener. Dessutom kan de använda befintliga fysiologiska mekanismer för att bekämpa antibiotika: att skapa nya strukturer som möjliggör överlevnad, och även att initiera alternativa biokemiska vägar om läkemedlet är naturligt blockerat.

De aktiverar olika försvarsstrategier, t.ex. pumpar ut antibiotikan, stoppar den från att komma in i cellen eller inaktiverar den med olika modifierande eller hydrolyserande enzymer. Ett utmärkt exempel är de mycket utbredda beta-laktamaserna som hydrolyserar de viktigaste grupperna av antibiotika, såsom penicilliner, cefalosporiner eller karbapenemer.

Det har bevisats att hastigheten för uppkomst och spridning av resistenta bakterier beror på nivån och mönstret för antibiotikakonsumtion. I länder med restriktiv antibiotikapolitik hålls resistensen på en låg nivå. Till denna grupp hör till exempel de skandinaviska länderna.

Vad betyder termen "superbugs"?

Bakterier är multi-antibiotikaresistenta, det vill säga de är inte mottagliga för första linjens eller ens andra linjens läkemedel, dvs de mest effektiva och säkraste, ofta resistenta mot alla tillgängliga läkemedel. Termen användes ursprungligen på meticillin- och vankomycinokänsliga multibiotikaresistenta stammar av Staphylococcus aureus. För närvarande används det för att beskriva stammar av olika arter som uppvisar multi-antibiotikaresistens.

Och larmpatogenerna?

Larmpatogenerna är superbuggar och deras antal ökar hela tiden. Att upptäcka dem hos en patient bör utlösa ett larm och vidta särskilt restriktiva åtgärder som förhindrar att de sprids vidare. Alert patogener utgör en av de största medicinska utmaningarna idagDetta beror både på betydande begränsningar av terapeutiska möjligheter och ökade epidemiska egenskaper.

Tillförlitlig mikrobiologisk diagnostik, väl fungerande infektionskontrollteam och epidemiologiska tjänster spelar en stor roll för att begränsa spridningen av dessa stammar. För tre år sedan delade WHO, baserat på en analys av antibiotikaresistens i medlemsländerna, in multiresistenta bakteriearter i tre grupper beroende på hur brådskande det är att introducera nya effektiva antibiotika.

Den kritiskt viktiga gruppen inkluderar intestinala stickor, såsom Klebsiella pneumoniae och Escherichia coli, och Acinetobacter baumannii och Pseudomonas aeruginosa, som blir alltmer resistenta mot läkemedel med sista utväg. Det finns också en mycobacterium tuberculosis som är resistent mot rifampicin. De följande två grupperna inkluderade bland annat multiresistenta stafylokocker, Helicobacter pylori, gonokocker, samt Salmonella spp. och pneumokocker.

Informationen som de bakterier som är ansvariga för infektioner utanför sjukhuset finns på denna lista. Den breda antibiotikaresistensen bland dessa patogener kan innebära att infekterade patienter bör remitteras till sjukhusvård. Men även i medicinska institutioner är valet av effektiv terapi begränsat. Amerikanerna inkluderade gonokocker i den första gruppen, inte bara på grund av deras multiresistens, utan också på grund av deras extremt effektiva spridningsväg. Så, kommer vi att behandla gonorré på sjukhuset snart?

  1. Läs också: Allvarliga sexuellt överförbara sjukdomar

Svenska forskare har upptäckt bakterier i Indien som innehåller en antibiotikaresistensgen, den så kallade gen gar. Vad är det och hur kan vi använda denna kunskap?

Detekteringen av en ny gar-gen är förknippad med utvecklingen av den så kallade miljömetagenomiken, det vill säga studiet av allt DNA som erhålls från naturliga miljöer, vilket också gör att vi kan identifiera mikroorganismer som vi inte kan odla i ett laboratorium. Upptäckten av gar-genen är mycket oroande eftersom den avgör resistens mot en av de nyaste antibiotika – plazomycin – registrerades förra året.

Det sattes stora förhoppningar på det eftersom det var mycket aktivt mot bakteriestammar som är resistenta mot de äldre läkemedlen i denna grupp (gentamicin och amikacin). En annan dålig nyhet är att denna gen är belägen på ett mobilt genetiskt element som kallas ett integron och kan spridas horisontellt, och därför mycket effektivt, mellan olika bakteriearter även i närvaro av plasomycin.

Gar-genen har isolerats från bakterier av stor betydelse vid mänskliga infektioner, såsom Pseudomonas aeruginosa och Salmonella enterica. Forskning i Indien gällde material som samlats in från botten av en flod dit avloppsvatten släpptes ut. De visade den utbredda spridningen av resistensgener i miljön genom oansvariga mänskliga aktiviteter. Därför överväger ett antal länder redan att desinficera avloppsvatten innan det släpps ut i miljön. Svenska forskare framhåller också vikten av att upptäcka resistensgener i miljön i det inledande skedet av införandet av ett nytt antibiotikum, och redan innan de förvärvas av mikroorganismer.

  1. Läs mer: Forskare från Göteborgs universitet märkte att en tidigare okänd gen för antibiotikaresistens har spridit sig

Det verkar som om vi – liksom i fallet med virus – bör vara försiktiga med att bryta ekologiska barriärer och interkontinental turism.

Inte bara turism, utan också olika naturkatastrofer som jordbävningar, tsunamier och krig. När det gäller att bryta den ekologiska barriären med bakterier är ett bra exempel den snabba ökningen av närvaron av Acinetobacter baumannii i vår klimatzon.

Det har att göra med det första Gulfkriget, varifrån det fördes till Europa och USA troligen av återvändande soldater. Han fann utmärkta levnadsförhållanden där, särskilt i samband med den globala uppvärmningen. Det är en miljömikroorganism, och därför utrustad med många olika mekanismer som gör att den kan överleva och föröka sig. Dessa är till exempel resistens mot antibiotika, mot salter, inklusive tungmetaller, och mot överlevnad under förhållanden med hög luftfuktighet. Acinetobacter baumannii är ett av de allvarligaste problemen med nosokomiala infektioner i världen idag.

Jag skulle dock vilja ägna särskild uppmärksamhet åt epidemin, eller snarare en pandemi, som ofta undgår vår uppmärksamhet. Det är spridningen av multiresistenta bakteriestammar såväl som horisontell spridning av resistensbestämningsfaktorer (gener). Resistens uppstår genom mutationer i kromosomalt DNA, men förvärvas också tack vare den horisontella överföringen av resistensgener, t.ex. på transposoner och konjugationsplasmider, och förvärvet av resistens som ett resultat av genetisk transformation. Det är särskilt effektivt i miljöer där antibiotika används i stor utsträckning och missbrukas.

När det gäller turismens och långa resors bidrag till spridningen av resistens är det mest spektakulära spridningen av stammar av tarmstavar som producerar karbapenemaser som kan hydrolysera alla betalaktamantibiotika, inklusive karbapenemer, en grupp läkemedel som är särskilt viktiga vid behandling av svåra sjukdomar. infektioner.

I Polen är det vanligaste karbapenemas av NewDelhi-typ (NDM), samt KPC och OXA-48. De fördes troligen till oss från Indien, USA respektive Nordafrika. Dessa stammar har också gener för resistens mot ett antal andra antibiotika, vilket avsevärt begränsar de terapeutiska alternativen, vilket klassificerar dem som larmpatogener. Detta är förvisso det allvarligaste problemet inom området för infektionsmedicin i Polen, och antalet fall av infektioner och bärare som bekräftats av det nationella referenscentret för antimikrobiell känslighet har redan överstigit 10.

  1. Läs mer: I Polen går det en lavin av människor som är smittade med den dödliga New Delhi-bakterien. De flesta antibiotika fungerar inte för henne

Enligt den medicinska litteraturen räddas inte mer än hälften av patienterna vid blodinfektioner orsakade av tarmbacillerna som producerar karbapenemaser. Även om nya antibiotika som är aktiva mot karbapenemasproducerande stammar har introducerats, har vi fortfarande inget antibiotikum som är effektivt vid behandling av NDM.

Flera studier har publicerats som visar det vår matsmältningskanal koloniseras lätt med lokala mikroorganismer under interkontinentala resor. Om resistenta bakterier är vanliga där importerar vi dem till där vi bor och de stannar hos oss i flera veckor. Dessutom, när vi tar antibiotika som är resistenta mot dem, finns det en ökad risk för spridning.

Många av de resistensgener som identifieras i bakterierna som är ansvariga för mänskliga infektioner härrör från miljö- och zoonotiska mikroorganismer. Således har nyligen en pandemi av en plasmid som bär kolistinresistensgenen (mcr-1) beskrivits, som har spridits i Enterobacterales-stammar på fem kontinenter inom ett år. Det isolerades ursprungligen från grisar i Kina, sedan i fjäderfä och livsmedelsprodukter.

På senare tid har det pratats mycket om halicin, ett antibiotikum som uppfunnits av artificiell intelligens. Ersätter datorer effektivt människor när de utvecklar nya läkemedel?

Att söka efter droger med de förväntade egenskaperna med hjälp av artificiell intelligens verkar inte bara intressant, utan också mycket önskvärt. Kanske skulle detta ge dig en chans att få de perfekta drogerna? Antibiotika som ingen mikroorganism kan motstå? Med hjälp av de skapade datormodellerna är det möjligt att testa miljontals kemiska föreningar på kort tid och välja ut de mest lovande vad gäller antibakteriell aktivitet.

Bara en sådan "upptäckt" det nya antibiotikumet är halicin, som har sitt namn till HAL 9000-datorn från filmen "2001: A Space Odyssey". Studier av dess in vitro-aktivitet mot den multiresistenta Acinetobacter baumannii-stammen är optimistiska, men den fungerar inte mot Pseudomonas aeruginosa – en annan viktig sjukhuspatogen. Vi observerar fler och fler förslag på potentiella läkemedel som erhållits med ovanstående metod, vilket gör det möjligt att förkorta den första fasen av deras utveckling. Tyvärr finns det fortfarande studier på djur och människor som ska utföras för att fastställa säkerheten och effekten av de nya läkemedlen under verkliga infektionsförhållanden.

  1. Läs också: Det är lätt att få sjukdomen... på ett sjukhus. Vad kan man bli smittad av?

Kommer vi därför att anförtro uppgiften att skapa ny antibiotika åt korrekt programmerade datorer i framtiden?

Detta sker redan delvis. Vi har enorma bibliotek av olika föreningar med kända egenskaper och verkningsmekanismer. Vi vet vilken koncentration, beroende på dosen, de når i vävnaderna. Vi känner till deras kemiska, fysikaliska och biologiska egenskaper, inklusive toxicitet. När det gäller antimikrobiella läkemedel måste vi sträva efter att grundligt förstå de biologiska egenskaperna hos den mikroorganism som vi vill utveckla ett effektivt läkemedel för. Vi behöver känna till mekanismen för att orsaka lesioner och virulensfaktorer.

Till exempel, om ett toxin är ansvarigt för dina symtom, bör läkemedlet undertrycka dess produktion. När det gäller multi-antibiotikaresistenta bakterier är det nödvändigt att lära sig om resistensmekanismerna, och om de är resultatet av produktionen av ett enzym som hydrolyserar antibiotikan, letar vi efter dess hämmare. När en receptorförändring skapar motståndsmekanismen måste vi hitta en som har en affinitet för den.

Kanske borde vi också utveckla teknologier för design av "skräddarsydda" antibiotika, skräddarsydda för specifika människors behov eller specifika bakteriestammar?

Det skulle vara bra, men ... för tillfället, i den första fasen av att behandla en infektion, känner vi vanligtvis inte till den etiologiska faktorn (som orsakar sjukdomen), så vi börjar behandlingen med ett läkemedel med ett brett spektrum av verkan. En bakterieart är vanligtvis ansvarig för många sjukdomar som förekommer i olika vävnader i olika system. Låt oss ta som exempel den gyllene stafylokocken, som orsakar bland annat hudinfektioner, lunginflammation, sepsis. Men pyogena streptokocker och Escherichia coli är också ansvariga för samma infektioner.

Först efter att ha fått odlingen från det mikrobiologiska laboratoriet, som kommer att berätta inte bara vilken mikroorganism som orsakade infektionen, utan också hur dess läkemedelskänslighet ser ut, kan du välja ett antibiotikum som är "skräddarsytt" efter dina behov. Notera också det en infektion orsakad av samma patogen någon annanstans i vår kropp kan kräva en annan medicineftersom effektiviteten av terapin beror på dess koncentration på infektionsplatsen och, naturligtvis, känsligheten hos den etiologiska faktorn. Vi behöver akut ny antibiotika, både bredspektrum, när den etiologiska faktorn är okänd (empirisk terapi) och smal, när vi redan har ett mikrobiologiskt testresultat (riktad terapi).

Vad sägs om forskning om personlig probiotika som kommer att skydda vår mikrobiom på ett adekvat sätt?

Hittills har vi inte kunnat konstruera probiotika med önskade egenskaper, vi vet fortfarande för lite om vårt mikrobiom och dess image i hälsa och sjukdom. Det är extremt varierat, komplicerat och metoderna för klassisk avel tillåter oss inte att helt förstå det. Jag hoppas att de mer och mer frekvent genomförda metagenomiska studierna av mag-tarmkanalen kommer att ge viktig information som kommer att möjliggöra riktade avhjälpande ingrepp inom mikrobiomet.

Kanske behöver du också fundera på andra behandlingsalternativ för bakterieinfektioner som eliminerar antibiotika?

Vi måste komma ihåg att den moderna definitionen av ett antibiotikum skiljer sig från den ursprungliga, dvs endast produkten av mikrobiell metabolism. För att göra det lättare, Vi anser för närvarande antibiotika vara alla antibakteriella läkemedel, inklusive syntetiska, såsom linezolid eller fluorokinoloner. Vi letar efter de antibakteriella egenskaperna hos läkemedel som används vid andra sjukdomar. Frågan uppstår dock: bör du avstå från deras tillhandahållande i de ursprungliga indikationerna? Om inte, kommer vi sannolikt snabbt att skapa motstånd mot dem.

Det har varit många diskussioner och forskningsprövningar kring ett annat förhållningssätt till infektionsbekämpning än tidigare. Det mest effektiva sättet är förstås att utveckla vacciner. Men med en så stor variation av mikrober är detta inte möjligt på grund av begränsningarna i vår kunskap om patogena mekanismer, samt av tekniska och kostnadseffektiva skäl. Vi strävar efter att minska deras patogenicitet, t.ex. genom att begränsa produktionen av toxiner och enzymer som är viktiga för infektionens patogenes eller genom att beröva dem möjligheten till vävnadskolonisering, vilket vanligtvis är det första infektionsstadiet. Vi vill att de ska samexistera i fred med oss.

____________________

Prof. dr hab. med. Waleria Hryniewicz är specialist inom området medicinsk mikrobiologi. Hon ledde avdelningen för epidemiologi och klinisk mikrobiologi vid National Medicines Institute. Hon är ordförande för Nationella Antibiotikaskyddsprogrammet, och fram till 2018 var hon nationell konsult inom området medicinsk mikrobiologi.

Redaktionen rekommenderar:

  1. Mänskligheten har bara förtjänat coronavirus-pandemin – en intervju med prof. Waleria Hryniewicz
  2. Cancer i varje familj. Intervju med prof. Szczylik
  3. Man hos doktorn. Intervju med Dr. Ewa Kempisty-Jeznach, MD

Kommentera uppropet